Een laboratoriumonderzoek onder leiding van UNC-medisch oncoloog Stergios Moschos, MD, laat zien hoe een nieuw gericht medicijn, Elesclomol, oxidatieve fosforylering blokkeert, die een essentiële rol lijkt te spelen bij melanoom die nog niet goed is begrepen. Van Elesclomol (Synta Pharmaceuticals, Lexington, MA) is eerder aangetoond dat het alleen klinisch voordeel heeft bij patiënten met normaal serumlactaatdehydrogenase (LDH), een laboratoriumtest die routinematig wordt gebruikt om de activiteit van ziekte te beoordelen.
Al meer dan 60 jaar weten wetenschappers dat kankercellen glycolyse ondergaan, of glucose metaboliseren, in een veel sneller tempo dan normale cellen. De waarneming, het Warburg-effect genoemd, toonde aan dat de normale energieproducerende processen in de cel worden verstoord in kankercellen, waardoor ze geen gebruik kunnen maken van metabole routes in de mitochondriën van de cel (vaak de "krachtcentrales" van de cel genoemd).
Onlangs suggereert echter toenemend bewijs dat, naast glycolyse, ook andere metabole routes een rol kunnen spelen bij kanker, met belangrijke therapeutische implicaties. Een veelbelovende strategie om kankercellen aan te pakken, terwijl normale cellen worden gespaard, is om deze veranderde metabole processen aan te pakken met medicamenteuze therapieën. Van elesclomol is aangetoond dat het celdood veroorzaakt in uitgezaaide melanoomcellen, voornamelijk door oxidatieve fosforylering te onderdrukken - het proces dat cellen gebruiken om voedingsstoffen om te zetten in energie.
Moschos en zijn team hebben in het laboratorium aangetoond dat uitgezaaide melanoomcellen een hogere glycolysesnelheid vertonen in vergelijking met hun normale tegenhangercellen, melanocyten genaamd, wat zou worden verwacht vanwege het Warburg-effect.
"Maar verrassend genoeg ontdekten we ook dat deze cellen een hogere oxidatieve fosforylering hebben - ze produceren energie via meer dan één route, wat veel verklaart over hoe het medicijn werkt", zegt Dr. Moschos.
Hij merkt op dat dit medicijn een interessante geschiedenis heeft. In een fase III klinische studie met 600 patiënten die bijna 4 jaar geleden werd uitgevoerd, had Elesclomol klinisch voordeel in de subgroep van patiënten met normaal serum LDH. De FDA stopte echter met de studie, omdat Elesclomol in combinatie met een ander chemotherapeutisch medicijn negatieve effecten kan hebben bij patiënten met een hoog serum LDH, wat geassocieerd is met slechtere patiëntresultaten bij gemetastaseerd melanoom. Destijds was er heel weinig bekend over het werkingsmechanisme van Elesclomol - het blokkeren van oxidatieve fosforylering.
"Ons onvermogen om te laten zien hoe Elesclomol werkte door middel van het meten van biomarkers was de belangrijkste drijfveer om dit laboratoriumonderzoek uit te voeren", zei Moschos, wiens team de resultaten van de klinische proef meenam naar het laboratorium om te proberen te achterhalen waarom het medicijn werkte.
"Onze resultaten suggereren dat het richten op oxidatieve fosforylering bij melanoom een veelbelovende strategie is voor vroege metastatische ziekte, voordat melanoomcellen hun primaire metabole bron overschakelen naar glycolyse, zoals Otto Warburg 60 jaar geleden aantoonde", zei Dr. Moschos.
"Ten tweede waren we in staat om een mechanisme van resistentie tegen Elesclomol aan te tonen, waarbij langdurige blootstelling aan het medicijn leidt tot de selectie van melanoomcellen met hoge niveaus van glycolyse. Dit suggereert dat een tweeledige strategie gericht was op bij het blokkeren van beide metabole routes kan nodig zijn."
De resultaten van het onderzoek zijn op 17 augustus gepubliceerd in het tijdschrift Public Library of Science One.
