Met behulp van geavanceerde computersimulaties hebben onderzoekers van het University of Utah College of Pharmacy bewegende beelden gemaakt van een eiwitcomplex dat een belangrijk doelwit is voor geneesmiddelen tegen kanker. Deze vooruitgang heeft belangrijke implicaties voor het ontdekken van nieuwe therapieën die kanker kunnen aanvallen zonder het DNA van gezonde cellen te beschadigen, volgens een artikel dat op 31 juli 2012 is gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences.
De onderzoekers gebruikten krachtige computertechnologie om aan te tonen dat een eiwitcomplex genaamd LSD1/CoREST grote vormveranderingen ondergaat, die worden gereguleerd door binding aan een DNA-verpakkingseiwit dat bekend staat als histon H3. LSD1-genexpressie is verhoogd bij veel kankers en inzicht in de veranderingen in het LSD1/CoREST-complex kan helpen om de ontwikkeling van epigenetische geneesmiddelen te versnellen die kankercellen herprogrammeren om zich normaler te gedragen.
Epigenetica is de studie van veranderingen in genexpressie die niet worden veroorzaakt door veranderingen in het DNA zelf. In plaats daarvan worden deze veranderingen veroorzaakt door chemische modificaties die delen van het genoom in- en uitschakelen om genactiviteit te reguleren. Deze chemische modificaties vinden plaats in het epigenoom, een laag van chemische labels die het genoom bedekt, en helpen bepalen of specifieke genen actief of inactief zijn. De ontdekking van epigenetische geneesmiddelen is gebaseerd op de wetenschap dat het epigenoom flexibel is en mogelijk kan worden veranderd door therapeutische geneesmiddelen.
Lysine-specifieke demethylase-1 (LSD1)/CoREST is een eiwitcomplex dat betrokken is bij epigenetische veranderingen. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat LSD1-CoREST een bindingspartner is voor verschillende eiwitten die betrokken zijn bij het reguleren van genen en het wijzigen van chromatine, de combinatie van DNA en DNA-verpakkingseiwitten die histonen worden genoemd en die de kern van een cel vormen. Uit eerder onderzoek bleek ook dat LSD1-CoREST bindt aan histon H3.
"In ons eerdere werk ontdekten we dat LSD1/CoREST functioneert als een kleine klem die omkeerbaar kan openen en sluiten om de grootte van zijn bindende partners aan te passen", zegt Riccardo Baron, Ph. D., assistent-professor van medicinale chemie aan de Universiteit van Utah en hoofdauteur van het onderzoek. "Het doel van deze studie was om meer te weten te komen over de conformatieveranderingen die optreden wanneer LSD1/CoREST aan H3 bindt."
Baron en Nadeem A. Vellore, Ph. D., postdoctoraal onderzoeker in het Baron-lab, voerden moleculaire dynamische computersimulatie uit op bestaande röntgenkristalstructuren van LSD1/CoREST, waardoor een statische foto van het eiwitcomplex effectief werd getransformeerd tot een moleculaire film. Ze ontdekten dat de armen van de LSD1/CoREST-klem in ongebonden toestand een opmerkelijke rotatie vertonen, heen en weer schuivend tussen open of gesloten configuraties. Ze ontdekten ook dat binding aan H3 de algehele flexibiliteit van de klem vermindert en een groot verlies van rotatie veroorzaakt. Deze dynamische vormveranderingen helpen bij het verklaren van het vermogen van LSD1/CoREST om te binden aan zo'n grote verscheidenheid aan partners en kunnen ook relevant zijn voor hoe LSD1/CoREST chromatine-remodellering uitvoert.
Epigenetica is een actief onderwerp in kankeronderzoek omdat een epigenetisch mechanisme dat bekend staat als DNA- of histonmethylering vaak wordt verstoord in kankercellen. Bij kanker schakelt methylering cruciale genen uit en eerder onderzoek heeft gesuggereerd dat het gebruik van medicijnen om het veranderingsmechanisme te remmen, kan leiden tot herexpressie van de aangetaste genen. In tegenstelling tot traditionele geneesmiddelen voor chemotherapie, zouden epigenetische geneesmiddelen het DNA van gezonde cellen niet beïnvloeden. Dit maakt de ontdekking van epigenetische geneesmiddelen zeer veelbelovend voor het verminderen van de bijwerkingen van chemotherapie.
"Epigenetische medicijnontdekking hangt af van het identificeren van de juiste eiwitdoelen en medicijnmoleculen, wat een uitdaging is omdat beide zeer dynamisch zijn", zegt Vellore. "Het zou extreem moeilijk zijn om een dynamisch doel te raken met alleen een statische foto. Door ons begrip van de moleculaire dynamiek van LSD1 te vergroten, hebben we grote bibliotheken van verbindingen effectief kunnen screenen en de moleculen kunnen identificeren die het meest waarschijnlijk epigenetische doelen remmen."
Dit onderzoek voedt momenteel internationale samenwerkingen met vooraanstaande experimentatoren op het gebied van enzymologie en epigenetica, waaronder de groep van Andrea Mattevi aan de Universiteit van Pavia in Italië.
In de afgelopen decennia is de rekenkracht gestaag toegenomen, met meer dan één orde van grootte per zes jaar of minder. High-performance computing met grafische verwerkingseenheden en speciale hardware verlegt momenteel de wetenschappelijke grenzen nog verder. Door gebruik te maken van dergelijke technologische vooruitgang, wordt de ontwikkeling en toepassing van chemische theorie en computationele benaderingen steeds relevanter voor het aanpakken van belangrijke biomedische problemen.
"Het langetermijndoel van mijn groep is om het gebruik van computerchemie in farmacologische toepassingen aanzienlijk te bevorderen", zegt Baron."Ik geloof in het buitengewoon fascinerende idee dat op fysica gebaseerde benaderingen en computers de ontdekking van nieuwe moleculen en hun praktisch gebruik kunnen stimuleren."
