Een metabool eiwit dat kankercellen voedt, activeert ook tumorbevorderende genen door een deel van de verpakking los te maken die DNA verstrengelt om chromosomen te vormen, meldt een team onder leiding van wetenschappers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas in de aug. 16 nummer van Cell.
Werken in cellijnen en muismodellen van glioblastoma multiforme, de meest dodelijke vorm van hersentumor, senior auteur Zhimin Lu, Ph. D., universitair hoofddocent Neuro-Oncologie bij MD Anderson, en collega's laten zien dat pyruvaatkinase M2 (PKM2) voedt de tumorgroei door een histon-eiwit te beïnvloeden.
DNA is verpakt in en gewikkeld rond histoneiwitten. De onderzoekers ontdekten dat PKM2 histon H3 tagt met een fosfaatgroep (een atoom fosfor, vier zuurstof) op een specifieke locatie genaamd T11.
'Geen fosforylering van H3, geen tumor'
Deze fosforylering leidt tot activering van de tumorbevorderende genen, verhoogde tumorcelreproductie en vorming van tumoren, zei Lu. "Als er geen fosforylering van H3 is, is er geen tumor. Het is zo cruciaal voor de vorming van glioblastoom."
Een analyse van 85 menselijke glioblastomen gaf aan dat hogere niveaus van PKM2-expressie in de celkern en van H3-fosforylering gecorreleerd zijn met kortere overleving. Een afzonderlijke analyse toonde hogere niveaus van H3-fosforylering geassocieerd met tumoren van hogere kwaliteit aan in een vergelijking van 30 laaggradige tumormonsters en 45 hoogwaardige glioblastomen.
"Histone 3-T11-fosforylering heeft een groot potentieel om te dienen als zowel een prognostische marker als een gids voor het gebruik van PKM2-remmende therapieën zodra ze zijn ontwikkeld, " zei Lu.
PKM2 staat al lang bekend om zijn gevestigde rol in aerobe glycolyse - de verwerking van glucose in energie waarvan solide tumoren, met name glioblastomen, zwaar afhankelijk zijn om te overleven en te groeien. Lu en collega's plagen de mechanismen van de andere rol van PKM2 - de transcriptie en activering van genen.
Het begint allemaal met EGFR
Wanneer de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) op het celmembraan wordt geactiveerd door een groeifactor, gaat het PKM2-eiwit de celkern binnen, waar het zich bindt aan de promotorregio's van genen. Andere eiwitten die transcriptiefactoren worden genoemd, hechten zich aan het promotorgebied van een gen om het te activeren.
Kankercellen hebben hoge niveaus van EGFR op het celoppervlak en geven groeisignalen van buiten de cel door. EGFR is zelf een doelwit van sommige kankermedicijnen.
Een reeks experimenten door het onderzoeksteam bracht de volgende moleculaire stappen aan het licht:
Na EGFR-activering bindt PKM2 aan histon H3 en hecht een fosfaatgroep op T11.
Dit scheidt een ander eiwit genaamd histondeacetylase 3 (HDAC3) van de promotorregio's van de genen CCND1 en MYC. HDAC's blokkeren genactivering.
Nu de HDAC's verdwenen zijn, krijgt histon H3 een acetylgroep, wat genactivering vergemakkelijkt.
"Deze reeks gebeurtenissen vindt alleen plaats wanneer H3 wordt gefosforyleerd door PKM2", zei Lu.
Het blokkeren van fosforylering voorkomt hersentumoren bij muizen
CCND1 brengt het eiwit cycline D1 tot expressie, een celcyclusregulator. Het MYC-gen wordt vaak gemuteerd bij kanker, wat leidt tot overexpressie van de transcriptiefactor Myc, wat op zijn beurt een ongereguleerde expressie van veel andere genen veroorzaakt.
Muisexperimenten van door EGFR aangestuurd glioblastoom met behulp van gereconstitueerde H3-histonen, één normale en één met een mutante versie van H3-T11A om fosforylering door PKM2 te voorkomen, bevestigden de relatie. Muizen die waren geïnjecteerd met normaal of wild type H3, hadden een gemiddeld tumorvolume van bijna 40 kubieke millimeter, terwijl die met uitgeschakelde T11A, die het fosforylatiepunt voor PKM2 blokkeerde, geen tumoren hadden.
"Onze bevindingen stellen vast dat PKM2 een histonkinase is, dat direct gentranscriptie reguleert en de voortgang van de celcyclus en proliferatie van tumorcellen regelt", zei Lu. Kinasen zijn een klasse van eiwitten die fosfaatgroepen aan andere eiwitten binden.
Co-auteurs met Lu zijn eerste auteur Weiwei Yang, Ph. D., Yan Xia, Ph. D., Xinjian Li, Ji Liang, Ph. D, en W. K. Alfred Yung, M. D., alle afdeling Neuro-Oncologie van MD Anderson; David Hawke, Ph. D., van de afdeling Moleculaire Pathologie van MD Anderson, Kenneth Aldape, MD, van de afdeling Pathologie van MD Anderson; Dongming Xing van de School of Life Sciences, Tsinghua University in Peking; en Tony Hunter, Ph. D., van het Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Californië.
Projectfinanciering werd verstrekt door subsidies van het National Cancer Institute of the National Institutes of He alth (CA109035, CA127001-03, CA082683) inclusief MD Anderson's Cancer Center Support Grant (CA16672) en ook door subsidies van de Cancer Prevention and Research Institute of Texas, de American Cancer Society en het Sister Institution Network Fund bij MD Anderson.
